Meccanismi compensatori dei tumori epatici a seguito di inibizione delle vie metaboliche del carbonio

Fonte: Research Gate

In linea generale, la plasticità del metabolismo tumorale può rappresentare un grosso ostacolo nella strada per indentificare le vulnerabilità del tumore, e di conseguenza nel disegnare una terapia farmacologica ad hoc.

Le cellule tumorali sviluppano un metabolismo diverso da quello delle normali cellule del nostro organismo. Questo cambio metabolico rappresenta tuttavia un’arma a doppio taglio, in quanto ciò può sì indurre bisogni metabolici differenti dalle cellule dei tessuti parentali, che possono essere quindi sfruttati per lo sviluppo della terapia, ma allo stesso tempo, questa differenza di metabolismo permette alle cellule tumorali di sopravvivere in un ambiente competitivo, in quanto massimizzano il contenuto energetico che possono ricavare dalle risorse disponibili.

Inoltre, sino ad ora, non esistono molte terapie che vanno a colpire le vulnerabilità metaboliche specifiche del tumore che siano risultate essere effettivamente utili. A conclusione di questo ragionamento, possiamo anche aggiungere che la possibile terapia farmacologica è stata spesso testata su colture in vitro, che non rispecchiano a pieno l’eterogeneità sia delle cellule tumorali stesse, sia quella delle interazioni tra il tumore e l’ospite.

Uno degli aspetti su cui si è concentrato questo studio è il proto-oncogene MYC, che rappresenta un potente regolatore del metabolismo cellulare, e che è risultato essere alterato di frequente nei tumori umani. Tuttavia, prendere in esame MYC stesso è molto complicato, quindi si tendono ad analizzare e colpire le sue vie metaboliche a valle.

È stato utilizzato come modello un pool di topi affetti da cancro al fegato e un pool di topi sani come controllo, per dimostrare che i tumori epatici indotti da MYC provocano l’aumento del catabolismo di glucosio e glutammina rispetto ad un individuo sano. Sapendo questo, ed essendo a conoscenza del fatto che il metabolismo di glucosio e glutammina è vitale per la sopravvivenza cellulare, si è pensato che gli enzimi che controllano queste due vie cataboliche potessero essere bersagli terapeutici efficaci.

Si è visto però che anche in questo modo la tumorigenesi non viene inibita del tutto, il che fa pensare che i tumori attivino meccanismi compensatori per sopravvivere nonostante l’attività di questi enzimi essenziali venga ridotta.

Nei risultati sono stati esplicati alcuni meccanismi attraverso i quali i tumori aggirano le perturbazioni metaboliche indotte dalla terapia, come per esempio l’espressione di isoforme enzimatiche alternative o l’utilizzo di nutrienti che si trovano nel sangue.

Dai risultati vediamo che, usando glucosio e glutammina marcati col 13C in vivo nei topi affetti da tumore e nei controlli, è confermata la tesi che entrambi aumentino sotto l’azione del proto-oncogene MYC. L’aumento di questi metaboliti provoca per quanto riguarda il glucosio, un aumento di lattato e citrato; passando invece all’aumento di glutammina, ciò provoca un arricchimento in citrato, malato e altri intermedi del ciclo di Krebs.

Inoltre osserviamo che, dopo tre ore dall’iniezione dei metaboliti marcati, anch’essi, insieme ai metaboliti derivanti, sono significativamente aumentati nei topi affetti da tumori.

Oltre ad un aumento del ciclo di Krebs, per far sì che siano attive altre vie metaboliche necessarie alla tumorigenesi, MYC provoca anche un accumulo in serina e glicina. Infatti tutti gli enzimi della via biosintetica della serina sono aumentati nelle cellule tumorali rispetto al fegato sano, in particolare la fosfoserina aminotransferasi.

Un altro aspetto osservato è che Gls2, il gene che codifica per la glutaminasi 2, è meno espresso nei tumori, ma che tuttavia l’espressione torna normale per i tumori knock-out per Gls1, ovvero il gene che codifica per la glutaminasi.

La glutaminasi, in entrambe le isoforme, codifica per la glutammina. L’espressione di Gls2 nei tumori knock-out per Gls1 è uno dei meccanismi compensatori che il tumore sfrutta per continuare a produrre glutammina.

In conclusione, si è pensato che agire terapeuticamente sul blocco in vivo di tali meccanismi compensatori, e non solo sul metabolismo base della cellula sana, fornisca una strada verso terapie farmacologiche più efficaci.

Fonte: Link -> Identifying strategies to target the metabolic flexibility of tumours. – Abstract – Europe PMC

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