MAB: Nuovi alleati contro il coronavirus

Fonte immagine: https://www.genengnews.com/news/preexisting-sars-cov-2-antibodies-found-in-uninfected-people-higher-in-children/

“Quelli che hanno ritardato la sperimentazione degli anticorpi monoclonali anti-Covid in Italia devono spiegare al Paese perché lo hanno fatto, dicendo la verità fino in fondo, senza scuse o giochi di parole, ed evitando di prendere posizioni scientificamente inspiegabili”.

Così tuonava negli ultimi giorni di gennaio, a quasi un anno dai primi casi di infezione da coronavirus in Italia, il prof. Guido Silvestri, scienziato italiano e docente presso la Emory University di Atlanta, negli Stati Uniti. Si scagliava con parole molto dure nei confronti di chi aveva atteso troppo tempo per prendere in considerazione l’utilizzo di anticorpi monoclonali (o MAB: Monoclonali AntiBody) nella cura contro la Covid-19.

Oggi la situazione sembra essersi sbloccata: la commissione tecnico scientifica dell’AIFA ha infatti dato l’ok all’uso degli anticorpi monoclonali in Italia, precisando che il loro utilizzo sarà destinato solo a pazienti in stato precoce della malattia e con elevato rischio di evoluzione; inoltre, sabato 6 febbraio, il Ministro della Salute Roberto Speranza ha firmato un’ordinanza che autorizza definitivamente l’utilizzo “in via straordinaria” degli anticorpi monoclonali contro la Covid-19. 

Ma esattamente, cosa sono gli anticorpi monoclonali? Nel marasma di ritardi, inchieste giornalistiche e opinioni di esperti, il cittadino italiano è come al solito spaesato e totalmente ignaro di quale sia l’effettivo oggetto della diatriba e attende con trepidazione l’ennesimo servizio de Le Iene. 

Oggi tenteremo con umiltà di spiegare cosa siano gli anticorpi monoclonali e quale sia il loro effettivo potenziale in ambito terapeutico, cercando di capire il loro ruolo nella lotta alla pandemia.

Il nostro sistema immunitario possiede molte armi per combattere le minacce esterne; tra queste, gli anticorpi (o immunoglobuline) rappresentano uno dei sistemi più efficienti. 

Sono delle molecole proteiche prodotte dai linfociti B, cellule del nostro sistema immunitario, in risposta alla presenza di un’altra molecola detta antigene, estranea al nostro organismo (molecole virali, batteriche o delle tossine). A livello strutturale sono costituiti da due catene peptidiche (sequenze di aminoacidi); ogni molecola presenta due porzioni: una frazione variabile (o frammento anticorpale, detto Fab) responsabile del legame con l’antigene ed un frammento costante (o cristallizabile, detto Fc) che interagisce con le proteine di membrana delle nostre cellule immunitarie.

Nel 1975 due scienziati, César Milstein e Georges Köhler mettono a punto una tecnica che permette di ottenere da un singolo linfocita B una quantità virtualmente illimitata dello stesso anticorpo. Nasce da qui la dicitura “monoclonale” ossia ottenuto da un solo clone. Da quel giorno le tecniche si sono affinate e le industrie sono riuscite ad aumentare la produzione degli anticorpi monoclonali su larga scala.

Senza saperlo, molti di noi nel corso della loro vita hanno potuto avere a che fare con questi interessanti prodotti; l’esempio più banale è il test di gravidanza, un semplice kit diagnostico in cui gli anticorpi che riconoscono la gonadotropina corionica umana (hCG, che in questo caso è l’antigene di interesse) sono adesi su una matrice. 

Dapprima utilizzati principalmente in ricerca (possono essere coniugati a molecole fluorescenti per rilevare antigeni su campioni di laboratorio) ed in campo diagnostico, gli anticorpi monoclonali hanno suscitato particolare interesse in ambito terapeutico per la loro versatilità. Infatti, in base all’antigene riconosciuto, possono avere attività differenti e dunque essere utilizzati per curare patologie diverse.

Gli anticorpi monoclonali con attività antinfiammatoria riconoscono molecole che partecipano ai processi infiammatori, le citochine pro-infiammatorie; una di queste è il TNF alfa, ampiamente coinvolto in alcune malattie infiammatorie croniche su base auto-immune tra cui possiamo elencare la sclerosi multipla o l’artrite reumatoide. Infliximab e Cetuximab sono due farmaci che vengono utilizzati proprio per curare i pazienti affetti da questa patologia.

Anche la terapia in ambito oncologico si avvale dell’utilizzo degli anticorpi monoclonali, che legandosi ad antigeni specifici espressi dalle cellule tumorali possono rivestire le cellule del tumore e renderle più ‘appetibili’ per il sistema immunitario oppure possono trasportare farmaci chemioterapici o isotopi radioattivi legati al loro frammento costante, determinando selettivamente la morte della popolazione tumorale.  

Dunque i MABs sono effettivamente un valido alleato nella lotta a patologie invalidanti ed aggressive. Ma riguardo a Covid-19? 

Il virus SARS-Cov2 non è molto diverso dai suoi ‘cugini’ che ogni inverno causano raffreddori e sindromi para-influenzali e contro cui le nostre cellule immunitarie si battono costantemente; sulla base di questo concetto bisogna tener conto che in presenza di un virus gli anticorpi naturalmente prodotti dal sistema immunitario possono neutralizzarlo legandosi a dei siti antigenici e bloccando l’ingresso della particella virale nelle cellule respiratorie e renderlo facilmente individuabile dalle cellule immunitarie che potranno fagocitarlo. 

L’obiettivo dei ‘designer’ di laboratorio è quindi quello di ottenere l’anticorpo che meglio riconosca l’antigene responsabile dell’ingresso del virus nelle cellule, la proteina Spike. In questo modo i MAB hanno una funzione contemporaneamente protettiva e terapeutica, bloccando la fase di replicazione del virus nei pazienti ed abbassando la carica virale. Tuttavia, si sono accumulate perplessità riguardo al loro utilizzo in terapia su larga scala, principalmente a causa dei costi di produzione elevati e della loro limitata durata temporale: quasi tutti gli anticorpi, infatti, hanno una durata che può variare tra due o tre settimane e qualche mese. Ma questo non ha fermato la ricerca.

Parallelamente alla corsa al vaccino, molte aziende farmaceutiche hanno cercato nei mesi successivi alla fase più calda della pandemia di realizzare dei farmaci basati su anticorpi monoclonali che potessero aiutare a contrastare la malattia causata dal nuovo coronavirus almeno fino all’arrivo dei primi vaccini, alcune di esse con risultati particolarmente incoraggianti. 

La Eli Lilly è riuscita ad ottenere risultati di efficacia per due MAB: Bamlanivimab e Etesevimab. Lo studio BLAZE-1 è stato condotto per valutare l’efficacia di questi due farmaci ed è emersa una riduzione del 70% del rischio di ospedalizzazione (e conseguentemente del rischio di morte) con la somministrazione dei due anticorpi in combinazione. Tuttavia, in Italia non è mai stato avviato un iter di approvazione e sperimentazione clinica nonostante l’accordo con Lilly che garantiva 10.000 dosi gratuite, stando alle parole del Chief Scientific Officer dell’azienda, Dan Skovronsky. 

Tra i più popolari “cocktail” a base di immunoglobuline c’è Regen-CovTM; prodotto da Roche e Regeneron, è stato tra i primi ad essere approvato per l’uso di emergenza (nel novembre 2020) dalla Food and Drug Administration ed è basato sugli anticorpi Casirivimab e Imdevimab; attualmente è in corso di valutazione da parte dell’EMA. Questa formulazione sembra essere efficace anche contro le varianti del coronavirus identificate in Sudafrica e nel Regno Unito (la così detta “variante inglese”), che destano discreta preoccupazione soprattutto per la possibilità di eludere l’immunizzazione da vaccino.

Questa considerazione ci porta a guardare alla pandemia in modo diverso: nel malaugurato caso in cui i vaccini non dovessero avere una sufficiente efficacia contro determinati mutanti del SARS-Cov2 (tra i rischi delle vaccinazioni di massa c’è quello della selezione di clone virali resistenti, ma questa è un’altra storia), gli anticorpi monoclonali potrebbero rappresentare un valido alleato nella cura della Covid-19 proprio come terapia mirata.

Fonti: adnkronos.com; nubi.nlm.nih.gov; prnewswire.com; “Anticorpi e peptidi” di Alessandro Pini.

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