Una malattia metabolica non così rara: la fenilchetonuria

Neurometabolic diseases of childhood, PubMed 2015

La fenilchetonuria (PKU) è la malattia metabolica rara più frequente nella popolazione caucasica. Questa patologia in Europa ha una incidenza di 1 a 10.000 nati.

La PKU è una malattia genetica autosomica recessiva causata da mutazioni al gene PAH che codifica per l’enzima fenilalanina idrossilasi. Questo enzima si trova localizzato soprattutto nel fegato e la sua funzione è quella di convertire l’aminoacido fenilalanina in un altro aminoacido, la tirosina. Le mutazioni a carico del gene PAH  fanno sì che l’attività dell’enzima codificato sia parzialmente o totalmente mancante. Ciò provoca l’accumulo di fenilalanina (iperfenilalaninemia), aminoacido che normalmente viene assunto con la dieta, oltre a ridotti livelli di tirosina, fondamentale per la produzione dei neurotrasmettitori che mediano i segnali tra i neuroni. L’eccesso di fenilalanina comporta il suo “smaltimento” attraverso una via alternativa che, invece di portare alla produzione di tirosina, porta alla conversione della fenilalanina in metaboliti tossici come il fenilpiruvato ed il fenilacetato. Questi composti vengono definiti “fenilchetoni” e vengono reperiti nelle urine dei pazienti affetti (da qui il nome della patologia).

L’enzima

L’enzima fenilalanina idrossilasi (PAH) svolge la sua azione supportato dalla presenza di ossigeno molecolare e del cofattore tetraidrobiopterina (BH4), che nel nostro organismo può essere riciclato o venire sintetizzato de novo grazie all’azione di specifici enzimi.

La PKU atipica è una forma di fenilchetonuria determinata da mutazioni a carico di geni codificanti gli enzimi che generano o ripristinano la BH4. In questi pazienti, che rappresentano circa il 3% degli affetti da PKU, l’attività dell’enzima PAH è compromessa perché manca il cofattore BH4.

Classificazione

Le forme di PKU vengono classificate in base ai livelli di fenilalanina presenti nel sangue al momento della diagnosi biochimica:

  • se i livelli ematici di fenilalanina eccedono 1200 μmol/L, la PKU viene definita classica;
  • se la fenilalanina è compresa tra 900 e 1200 μmol/L, la PKU viene definita moderata;
  • se la fenilalanina si trova in un intervallo tra 600 e 900 μmol/L, si tratta di PKU lieve o mild;
  • se i livelli di fenilalanina sono compresi tra 360 e 600 μmol/L, la patologia viene classificata come iperfenilalaninemia lieve;
  • quando i livelli di fenilalanina sono compresi tra 120 e 360 μmol/L, si tratta di iperfenilalaninemia lieve o mild-NT, che non richiede alcun trattamento.

La PKU viene diagnosticata mediante analisi dei livelli plasmatici di fenilalanina (diagnosi biochimica) e tramite ricerca delle mutazioni a carico del gene PAH o dei geni per il riciclo e la sintesi della BH4 (diagnosi genetico – molecolare).

Fisiopatologia

Pur trattandosi di una malattia scoperta nel 1934, i meccanismi fisiopatologici non sono ancora ben noti. Tra le ipotesi più affermate ricorre la saturazione di LAT1, un trasportatore che veicola gli aminoacidi come fenilalanina, tirosina e triptofano dal flusso sanguigno all’encefalo, attraverso la barriera ematoencefalica. I livelli elevati di fenilalanina fanno sì che il trasportatore porti nel cervello molta fenilalanina ma scarse quantità degli altri aminoacidi. Ciò causa nell’encefalo alterata sintesi proteica con ipomielinizzazione oltre a ridotta produzione di composti importanti come la serotonina. Recenti studi hanno rilevato nei pazienti affetti da PKU dei marcatori di stress ossidativo, che potrebbe rappresentare un altro meccanismo fisiopatologico. La fenilalanina è infatti in grado di stabilire uno stato pro-ossidante nell’organismo, attraverso diversi meccanismi tra cui la produzione dei ROS (specie radicaliche dell’ossigeno).

Manifestazioni cliniche

Se nei pazienti affetti la patologia non viene tempestivamente trattata prima dell’esordio dei sintomi, in essi insorge ritardo mentale grave irreversibile. Possono inoltre presentare iperattività, aggressività e ansia, mentre tra i segni clinici si possono notare carnagione pallida ed eruzioni cutanee eczematoidi. I pazienti affetti da PKU emanano un caratteristico odore rancido causato dall’acido fenilacetico, un metabolita che origina dalla fenilalanina in eccesso.

Terapie

I pazienti affetti da PKU devono sottostare ad un severo regime dietetico con restrizioni verso i cibi contenenti fenilalanina, come ad esempio carne, pesce, latte e formaggi. Per soddisfare l’apporto quotidiano di proteine richiesto dall’organismo i pazienti devono assumere delle speciali miscele proteiche prive di fenilalanina contenenti minerali, vitamine, grassi e aminoacidi. Sono state sintetizzate speciali supplementazioni contenenti aminoacidi e nutrienti essenziali affinchè permettano un corretto apporto nutritivo.

Alcuni pazienti vengono trattati attraverso l’assunzione di BH4 perché affetti da PKU atipica o perché affetti da PKU causata da mutazioni cosiddette “BH4 rispondenti”. Si dice che queste mutazioni “rispondono” alla BH4 perché l’assunzione determina diminuzione dei livelli di fenilalanina e aumento dei livelli di tirosina.

Allo stato attuale non è stata approvata alcuna terapia genica, ma diversi sono i trial clinici in corso.

Fonti: Pubmed, Saudubray, van den Berghe, Walter, “Inborn Metabolic Diseases” 5th edition, 2012

Pubblicato da Alice Saracini

Laureata in Tecniche di Laboratorio Biomedico presso l’Università di Padova, è laureanda nel corso magistrale in Biotecnologie Mediche e Farmaceutiche dell’Ateneo fiorentino. Ha maturato esperienze in diversi laboratori di ambito clinico, veterinario e di ricerca. Attualmente si occupa di Malattie Metaboliche Ereditarie e Screening Metabolico Neonatale. Progetta di intraprendere la specializzazione in Patologia clinica e Biochimica clinica. Nutre grande interesse per la biologia cellulare e molecolare, la zoologia, la botanica e l’astronomia.

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