LA MALATTIA DEI “BAMBINI BOLLA”

Fonte: Focus

Negli anni ’70 divenne famoso il caso di un bimbo, il piccolo David Vetter, che visse la sua breve vita all’interno di una “bolla” di materiale plastico. Per David, quell’involucro costituiva l’unica possibilità per vivere poichè era affetto da ADA SCID, ossia da una ImmunoDeficienza Severa Combinata dovuta alla mancanza dell’enzima Adenosin Deaminasi (ADA). In altri termini, il suo sistema immunitario era incapace di difenderlo dai microorganismi come batteri e virus che incontriamo quotidianamente durante l’arco di tutta la nostra vita. La “bolla” in cui viveva lo separava da questi agenti esterni, il cui contatto per David sarebbe stato fatale.

ADA SCID è una malattia autosomica recessiva causata da mutazioni che interessano il gene ADA che codifica per l’enzima Adenosin Deaminasi. L’incidenza di questa patologia in Europa è stimata tra l’1 su 375000 e l’1 su 660000 nati vivi.

Il gene ADA venne isolato nel 1983 ed è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 20 (locus 20q13.11). Si estende per 32 kb e possiede 12 esoni separati da 11 introni. Sono state identificate numerose mutazioni nei bambini affetti da ADA SCID e sono state classificate come sostituzioni di singoli aminoacidi, codoni di stop prematuri, errori di splicing e inserzioni/delezioni; inoltre sono stati identificati difetti delle modifiche post-traduzionali della proteina ADA.

L’enzima Adenosin Deaminasi consiste in una singola catena polipeptidica di 363 aminoacidi, avente un peso molecolare stimato approssimativamente intorno ai 41 kDa. Questo enzima da un punto di vista biochimico opera una deaminazione (ossia la rimozione di un gruppo amminico) della adenosina (Ado) e della deossiadenosina (dAdo) per produrre inosina e deossinosina, che può venire catabolizzata in acido urico oppure essere riutilizzata nelle vie metaboliche delle purine. Qualora l’attività dell’enzima ADA fosse deficitaria, ciò comporterebbe un accumulo di adenosina e di deossiadenosina che, soprattutto nei linfociti, verrebbe fosforilata (ossia verrebbero addizionati dei gruppi fosfato) fino a produrre i nucleotidi dAMP, dADP e dATP. dATP è il metabolita che principalmente causa la panlinfotossicità (ossia la morte dei linfociti T, B ed NK) che porta allo sviluppo dell’immunodeficienza. dATP, infatti, provoca rotture del DNA, inibisce la ribonucleotide reduttasi importante per la riparazione del DNA, induce apoptosi (ossia morte cellulare programmata) nei timociti. Inoltre, inattiva irreversibilmente l’enzima S-adenosil-L-omocisteina idrolasi (SAHH) inibendo le reazioni di transmetilazione necessarie per l’attivazione dei linfociti.

L’immunodeficienza da deficit di ADA comporta infezioni opportunistiche gravi, diarrea, dermatite e difficoltà di accrescimento staturale e ponderale e può portare a morte entro il primo o il secondo anno di vita. Può dare origine anche a manifestazioni cliniche non immunitarie, ad esempio a carattere neurologico (deficit di attenzione, ridotto QI), intestinale (dismotilità, GALT non sviluppato), polmonare (infiammazioni), scheletrico e dermatologico. La forma di ADA SCID cosiddetta “parziale”, nonostante l’assenza dell’enzima ADA nei globuli rossi, presenta una funzione immunitaria normale grazie ad una attività residua dell’enzima (dal 2 al 50%) nelle cellule nucleate.

La diagnosi di questa patologia viene effettuata mediante analisi genetica, attraverso la ricerca di mutazioni nel gene, o biochimica, con il dosaggio dell’attività dell’enzima o dei metaboliti di accumulo ADO e dADO, oltre ai nucleotidi dAMP, dADP e dATP. Questa patologia è stata recentemente inserita nel pannello delle malattie dello screening metabolico neonatale, che consente di effettuarne una diagnosi precoce.

Per l’ADA SCID esistono diversi tipi terapia. Il trattamento mediante terapia enzimatica sostitutiva consiste nella somministrazione settimanale intramuscolo dell’enzima coniugato a polietilenglicole (PEG-ADA) e, sebbene non sia definitiva in termini di cura della patologia, questa terapia consente la “pulizia” sistemica dai substrati metabolici tossici. Inoltre, la somministrazione dell’enzima è considerata una valida opzione terapeutica a breve termine fino al momento di un eventuale trapianto. I contro di questa terapia sono il costo elevato, la possibilità che si sviluppino degli anticorpi anti ADA (quindi contro l’enzima somministrato) e l’aumento del rischio di rigetto in caso di trapianto allogenico (ossia che deriva da un donatore) di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

In passato, l’HSCT rappresentava il gold standard terapeutico per questa patologia, ma purtroppo meno del 25% dei pazienti affetti da ADA SCID possiede un familiare compatibile da cui ricevere il trapianto.

L’approvazione di una terapia genica per l’ADA SCID è arrivata 25 anni dopo il primo tentativo di terapia genica negli esseri umani. Strimvelis® è il nome della terapia genica che è stata sviluppata da SR-TIGET ( San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy) in collaborazione con GlaxoSmithKline (GSK) e che è stata approvata per la commercializzazione nel 2016. Questo trattamento consiste nel prelievo del midollo del paziente affetto; dalla raccolta vengono isolate le cellule CD34+ ematopoietiche che vengono trasdotte con un vettore retrovirale. Successivamente, queste cellule vengono infuse nel paziente che non andrà incontro a nessun rischio di eventi di rigetto del trapianto. Strimvelis® è disponibile per i pazienti senza un donatore compatibile ed attualmente viene il trattamento viene eseguito soltanto all’SR-TIGET. Anche se i 18 trattamenti con Strimvelis® riportati in letteratura mostrano il 100% di sopravvivenza, i pazienti sottoposti a questa terapia verranno monitorati perché attualmente gli effetti a lungo termine della terapia genica (ossia dopo 10-15 anni dalla somministrazione) sono ancora sconosciuti.

Fonti:

Aisling M. Flinn, Andrew R. Gennery, “Adenosine deaminase deficiency: a review”, Orphanet Journal of Rare Diseases, 2018

Bradford K., Moretti F., Carbonaro-Sarracino D., Gaspar H., Kohn D., “Adenosine Deaminase (ADA)-Deficient Severe Combined Immune Deficiency (SCID): Molecular Pathogenesis and Clinical Manifestations”, Journal of Clinical Immunology, 2017

Aiuti A., Roncarolo M.G., Naldini L., “Gene therapy for ADA‐SCID, the first marketing approval of an ex vivo gene therapy in Europe: paving the road for the next generation of advanced therapy medicinal products”, EMBO Molecular Medicine, 2017

Kohn D., Hershfield M., Puck J., Aiuti A., Blincoe A., Gaspar H., Notarangelo L., Grunebaum E., “Consensus approach for the management of severe combined immune deficiency caused by adenosine deaminase deficiency”, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2019

Pubblicato da Alice Saracini

Laureata in Tecniche di Laboratorio Biomedico presso l’Università di Padova, è laureanda nel corso magistrale in Biotecnologie Mediche e Farmaceutiche dell’Ateneo fiorentino. Ha maturato esperienze in diversi laboratori di ambito clinico, veterinario e di ricerca. Attualmente si occupa di Malattie Metaboliche Ereditarie e Screening Metabolico Neonatale. Progetta di intraprendere la specializzazione in Patologia clinica e Biochimica clinica. Nutre grande interesse per la biologia cellulare e molecolare, la zoologia, la botanica e l’astronomia.

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